ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫ :: Фармакология гломерулонефрит

НЕФРИТЫ

Иммунные механизмы играют ведущую роль в развитии нефритов, о чем свидетельствуют результаты морфологических исследований и экспериментальные модели заболевания у животных. Источником повреждения почечных клубочков является образование антител и отложение иммунных комплексов. Определенное значение, по-видимому, имеют и клеточные иммунные реакции. Первичные иммунные механизмы сами по себе обычно не приводят к выраженным изменениям почечной ткани, однако они вызывают каскад реакций, сопровождающихся выработкой различных воспалительных медиаторов. Последние вносят существенный вклад в развитие и прогрессирование патологии почек. Ниже перечислены некоторые медиаторы, которые могут играть роль в патогенезе нефрита:

В последние годы большое внимание привлекает изучение роли межклеточных молекул адгезии (интегрины, селектины и др.) в развитии нефритов и других болезней иммунной природы. Изучение вторичных иммунных механизмов открывает новые перспективы в лечении нефритов, связанные, например, с использованием моноклональных антител к различным медиаторам воспаления.

Средствами выбора в лечении нефритов остаются глюкокортикоиды и цитостатики. Следует подчеркнуть, что применение препаратов этих групп показано далеко не всем больным. Выбор метода лечения зависит от природы нефрита (первичный или вторичный), клинического варианта, морфологических изменений в ткани почек. При первичном нефрите иммунодепрессивные средства наиболее часто используют при быстропрогрессирующем и нефротическом вариантах, значительно реже – при других клинических формах. В то же время при гранулематозе Вегенера или узелковом периартериите даже незначительные изменения мочи являются основанием для более активной терапии.

Глюкокортикоидные гормоны наиболее часто применяют при отечной или смешанной формах хронического гломерулонефрита, если продожительность болезни не превышает двух лет, а также при гипертонической форме без выраженного повышения АД. В период тяжелой почечной недостаточности кортикостероиды, как правило, не используют. Существует несколько схем лечения кортикостероидами.

Обычно назначают по 10-15 мг/сут преднизолона с последующем повышением дозы до 60-80 мг/сут (1 мг/кг массы тела), по достижении терапевтического эффекта дозу снижают (по 2.5 мг в нед). Реже при обострении заболевания используют большие дозы преднизолона – по 60-70 мг/сут с последующим снижением дозы до 10-15 мг/сут (время лечения 2 мес). В последние годы распространена так называемая пульс-терапия: в вену вводят по 1000 мг метилпреднизолона одномоментно, иногда в сочетании с цитостатиками, в течение трех дней. Пульс-терапия показана при лечении быстропрогрессирующих форм заболевания.

Иммунодепрессанты, в частности азатиоприн (имуран) или хлорбутин (лейкеран), применяют чаще всего при гипертонической форме заболевания, когда кортикостероиды либо противопоказаны, либо их можно применять в комбинации с иммунодепрессантами, но в небольшой дозе (10-20 мг/сут).

Обычно терапия иммунодепрессантами используется при выраженной аутоиммунной реакции с гистологически подтвержденным обострением хронического заболевания. Доза азатиоприна составляет 100-200 мг/сут (2-4 мг/кг массы тела ), лейкерана – 10-20 мг (0,2-0,4 мг/кг массы тела). На стадии сморщенной почки с высокой гипертонией, обусловленной склерозом и атрофией почечных клубочков, применение цитостатиков противопоказано.

При тяжелых формах нефритов более широко стали использовать пульс-терапию метилпреднизолоном или циклофосфамидом. Введение циклофосфамида, по-видимому, является более предпочтительным, так как этот препарат оказывает влияние на развитие склеротических изменений в ткани почек. Активная иммунодепрессивная терапия позволяет добиться хороших результатов даже при быстропрогрессирующем нефрите, который отличается плохим прогнозом (Н.А.Мухин, И.Е.Тареева).

Перспективным в нефрологии является применение циклоспорина А (сандиммун, сандиммун неорал), который можно отнести к новому поколению селективных иммунодепрессивных средств. При лечении нефритов циклоспорин А следует считать препаратом второго ряда, который обычно применяют при неэффективности глюкокортикоидов.

Антикоагулянты назначают как самостоятельно, так и в комбинации с другими препаратами, чаще цитостатиками. показанием к назначению гепарина служат морфологические (в биоптате почки обнаруживаются отложения фибрина и тромбов в капиллярах, просвете Боуменовой капсулы, экстракапиллярные полулуния), а также биохимические признаки локального или диссеминированного внутрисосудистого свертывния крови (высокий уровень продуктов деградации фибриноген-фибрина в моче и крови). Назначают гепарин в дозе 10 000-40 000 ЕД/сут внутривенно или 2-3 раза в сутки под кожу живота в течение 2-3 мес. В сочетании с гепарином используют антиагреганты (трентал, дипиридамол, реополиглюкин).

В качестве поддерживающей терапии при хроническом гломерулонефрите латентного течения без выраженной активности процесса используют хинолиновые призводные (делагил и плаквенил). Рекомендуется также использовать лекарственные средства для борьбы с отеками и артериальной гипертонией.

К критериям эффективности фармакотерапии хронического гломерулонефрита относятся уменьшение выраженности протеинурии и гематурии, увеличение скорости клубочковой фильтрации на 30-50 % и максимальной осмолярности мочи.

Неиммунные механизмы прогрессирования нефропатий и их лечение

В последние годы большое внимание привлекают неиммунные механизмы прогрессирования нефритов, которые можно разделить на 4 большие группы:

В этот перечень можно было бы включить изменения микроциркуляторного русла, системы тромбообразования и фибринолиза, гормональные нарушения.

Основным механизмом повреждающего действия артериальной гипертонии на почки являются изменения внутрипочечной гемодинамики (внутриклубочковая гипертония и гиперфильтрация). Главное значение имеет резкое повышение общего периферического сосудистого сопротивления, которое связано с увеличением чувствительности стенок сосудов к действию прессорных факторов, активацией ренин-ангиотензиновой системы (как общей, так и местной внутри самих почек) и снижением секреции депрессорных веществ (кининов, простагландинов). Почечная гипертония часто протекает тяжело и плохо поддается терапии, что вынуждает применять препараты в высоких дозах или использовать комбинации антигипертензивных средств. Учитывая роль повышенного общего периферического сосудистого сопротивления в патогенезе артериальной гипертонии, у больных нефритами используют вазодилататоры. В прошлом с этой целью применяли прямые вазодилататоры (гидралазин, миноксидил), a1-адреноблокаторы (празозин), однако сегодня предпочтение отдают ингибиторам ангиотензинпревращающего фермента (каптоприл, эналаприл и др.) и антагонистам кальция, которые не только оказывают выраженное вазодилатирующее действие, но и дают ряд других благоприятных эффектов. С патогенетической точки зрения наиболее обосновано использование ингибиторов АПФ, которые помимо снижения АД уменьшают внутриклубочковое давление и таким образом устраняют оба фактора, способствующих прогрессированию патологии почек. Имеются сведения о благоприятном влиянии ингибиторов АПФ на состояние почек и при хроническом гломерулонефрите (И.Е.Тареева).

Антагонисты кальция, также оказывающие нефропротективное действие, не утратили своего значения в лечении почечной гипертонии. Целесообразность их применения определяется еще и тем, что тяжелая нефрогенная гипертония обычно не поддается монотерапии, что вынуждает назначать комбинации антигипертензивных препаратов.

Метаболические нарушения могут не только способствовать прогрессированию заболеваний почек, но и выступать в роли самостоятельных этиологических факторов. Примером является подагрическая нефропатия. Отложение кристаллов мочевой кислоты в почках происходит при гиперурикемии любого происхождения, в том числе у больных почечной недостаточностью, при применении диуретиков.

Необходимость гипоурикемической терапии (диета, аллопуринол, в некоторых случаях урикозурические средства) уратной нефропатии не вызывает сомнения.

В последние годы особый интерес вызывает изучение роли липидов в прогрессировании болезней почек. Высказано предположение о том, что гиперлипидемия, постоянно сопровождающая нефротический синдром, фактически способствует развитию гломерулосклероза и, кроме того, является основным фактором риска атеросклероза. Возможные механизмы повреждающего действия липидов включают в себя накопление в мезангии липопротеидов и активированных макрофагов, изменения гемодинамики в клубочках, вызванные холестерином, и др. В большинстве случаев снижение протеинурии в результате патогенетической терапии сопровождается улучшением показателей липопротеидного спектра крови. Однако при персистировании нефротического синдрома вполне обосновано липотропное лечение. Гипохолестеринемическая диета с повышенным содержанием полиненасыщенных жирных кислот обычно приводит к снижению уровня холестерина лишь на 10-15 %, что явно недостаточно при выраженной дислипидемии, наблюдающейся при нефротическом синдроме. Среди липотропных препаратов наибольшие надежды связывают с ингибиторами 3-гидрокси-3-метилглютарил-коэнзим А редуктазы (ловастатин, симвастатин, флювастатин), которые у больных нефротическим синдромом снижали уровень общего холестерина на 35%, а холестерина липопротеидов низкой плотности более чем на 40 %. В ряде случаев отмечены ремиссия нефротического синдрома и нормализация уровня креатинина в крови.

Важную роль в прогрессировании нефритов играют инфекции мочевых путей. У больных хронической почечной недостаточностью инфицирование почечной ткани может привести к существенному росту уровня креатинина в крови. При выборе антибиотиков следует учитывать возможность их влияния на функцию почек (например, хорошо известны нефротоксические эффекты аминогликозидов) и особенности фармакокинетики, что особенно важно на стадии хронической почечной недостаточности (возможность кумуляции).

Лекарственные препараты наиболее часто вызывают изменения интерстициальной ткани почек, которые почти в трети случаев сопровождаются образованием гранулем. Реже встречаются минимальные изменения, мембранозный нефрит и другие варианты поражения почек. Основными причинами острого лекарственного нефрита являются бета-лактамные антибиотики и нестероидные противовоспалительные средства, однако нефрит может развиться и при применении других препаратов (аминогликозиды, сульфаниламиды, тиазидные диуретики, тетрациклины, циметидин и т.д.). В клинической практике наибольшее значение имеют нефротоксические эффекты нестероидных противовоспалительных средств, которые вызывают не только морфологические изменения интерстиция почек, но и функциональные нарушения, в том числе острую почечную недостаточность. Препараты этой группы угнетают циклооксигеназу, под влиянием которой в почках синтезируются простагландины, обладающие сосудорасширяющими и сосудосуживающими свойствами. Простагландины участвуют в регуляции клубочковой фильтрации и абсорбции электролитов в восходящей части петли Генле, поэтому нестероидные противовоспалительные средства могут вызвать гипонатриемию, отеки и снизить эффект антигипертензивных средств. Роль сосудорасширяющих простагландинов в поддержании перфузии почек повышается при ряде состояний (почечная и сердечная недостаточность, цирроз печени, пожилой возраст), сопровождающихся повышением активности ренина плазмы. Устранение сосудорасширяющего эффекта простагландинов под влиянием нестероидных препаратов приводит к снижению почечного кровотока и скорости клубочковой фильтрации и развитию “гемодинамической” острой почечной недостаточности. Нестероидные противовоспалительные средства могут также способствовать развитию почечной недостаточности при наличии изменений почек, вызванных другими нефротоксичными препаратами, например, аминогликозидами или рентгенконтрастными веществами. После отмены нестероидного препарата функция почек обычно быстро восстанавливается, однако в некоторых случаях развивается хроническая почечная недостаточность, требующая лечения гемодиализом. Основными морфологическими вариантами поражения почек при применении нестероидных противовоспалительных средств являются аллергический интерстициальный нефрит и анальгетическая нефропатия, характеризующаяся наличием признаков хронического интерстициального нефрита и папиллярного некроза. Эти изменения также могут служить причиной нарушения функции почек. Следует отметить, что поражение почек при лечении нестероидными противовоспалительными препаратами встречается значительно реже нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта. Вероятность его повышается при наличии факторов риска, в частности, длительном применении препаратов этой группы в больших дозах (анальгетическая нефропатия).