Применение амоксициллина/клавуланата в педиатрической практике: актуальные вопросы

51

Дронов И.А.

Амоксициллин/клавуланат (Ко–амоксиклав) – ингибиторозащищенный –лактамный антибиотик, который с успехом используется в клинической практике уже более 30 лет. За это время накоплены многочисленные данные по применению препарата при различных бактериальных инфекциях: в научной литературе представлены результаты нескольких сотен рандомизированных клинических исследований, посвященных эффективности и безопасности Ко–амоксиклава. При этом самую большую долю составляют публикации, касающиеся применения препарата при инфекции респираторной системы у детей. Однако несмотря на длительное и всестороннее изучение появляются все новые вопросы, связанные с применением Ко–амоксиклава. Они касаются в большинстве случаев режима применения препарата – соотношения компонентов в препарате, лекарственной формы, разовой дозы, кратности применения, длительности курса лечения и др. Появление новых спорных вопросов связано с изменением чувствительности возбудителей инфекции к антибактериальным препаратам.
На фармацевтическом рынке России в настоящее время представлено несколько лекарственных форм Ко–амоксиклава (таблетки, покрытые оболочкой, растворимые таблетки, порошок для приготовления пероральной суспензии, порошок для приготовления инъекционного раствора) с принципиально различными вариантами соотношения действующих веществ (2:1, 4:1, 7:1, 14:1, 16:1). Естественно, что для практического врача, особенно педиатра, возникает ряд вопросов:
какое именно лекарственное средство, содержащее Ко–амоксиклав, назначить конкретному пациенту?
какую форму препарата выбрать для ребенка?
в каком режиме применять препарат?
Для правильного ответа на данные вопросы требуются знания, касающиеся как самого препарата (эффективность, безопасность, фармакокинетика и др.), так и вопросов клинической микробиологии (чувствительность возбудителей инфекции к препарату).
Амоксициллин является производным другого антибиотика – ампициллина, и вместе они составляют подкласс аминопенициллинов – полусинтетических антибиотиков из класса пенициллинов. Как и другие –лактамы, аминопенициллины обладают бактерицидным действием за счет угнетения синтеза клеточной стенки бактерий. Аминопенициллины обладают активностью в отношении грамположительных кокков (стрептококков, пневмококков, энтерококков, пеницил­лин–чув­ствитель­ных стафилококков), грамположительных палочек (листерий, коринебактерий), грамотрицательных кокков (нейссерий), некоторых грамотрицательных палочек (гемофильной палочки, хеликобактера, отдельных бактерий семейства кишечных), многих анаэробных бактерий, спирохет, актиномицетов [1,2]. Спектр активности амоксициллина и ампициллина практически не отличается, но амоксициллин обладает существенно лучшей фармакокинетикой, которая обеспечивает более высокие и стабильные концентрации в крови и тканях. При пероральном использовании биодоступность амоксициллина составляет более 75% и не зависит от приема пищи, тогда как у ампициллина биодоступность составляет менее 40% и существенно снижается при одновременном приеме пищи [1,2].
Очевидным недостатком аминопенициллинов является их полная беззащитность перед любыми –лактамазами. В настоящее время аминопенициллины потеряли свое значение в лечении многих инфекций в связи с формированием резистентности у возбудителей, прежде всего в результате продукции –лактамаз, вызывающих ферментативную инактивацию антибиотиков [1,3]. На данный момент аминопенициллины полностью утратили значение в лечении инфекций, вызванных стафилококками и бактериями семейства кишечных, так как подавляющее большинство штаммов продуцируют –лактамазы. Также принципиальное значение для клинической практики имеет увеличение в последние годы доли –лактамаз–продуцирующих штаммов H. influenzae [1,2].
Эффективным методом преодоления резистентности бактерий, обусловленной продукцией –лактамаз, является применение комбинации антибиотиков с ингибиторами –лактамаз – соли клавулановой кислоты, сульбактам, тазобактам и другие. Ингибиторы по химической структуре также являются –лактамами, которые не обладают собственной антимикробной активностью (или имеют ограниченную активность), но нейтрализуют ферменты бактерий путем «самопожертвования», таким образом защищая антибиотик от гидролиза. Приме­нение комбинации пенициллинов или цефалоспоринов с ингибитором –лактамаз приводит к восстановлению активности антибиотика против многих штаммов бактерий со вторичной резистентностью, обусловленной продукцией –лактамаз – метициллинчувствительных стафилококков, H. influenzae, Moraxella catarrhalis, многих бактерий семейства кишечных и других. Но, кроме того, комбинация амоксициллина с клавуланатом обладает активностью в отношении ряда грамотрицательных микроорганизмов, имеющих природную резистентность к аминопенициллинам (за счет стабильной продукции –лактамаз) – Klebsiella spp., Bacteroides spp. и некоторых других. Оба компонента Ко–амоксиклава создают высокие концентрации во многих органах и тканях, где реализуется бактерицидный эффект препарата [1–3].
В связи с неуклонным ростом числа резистентных штаммов бактериальных возбудителей инфекции в последние годы происходит изменение структуры назначаемых антибиотиков. Показательно проведенное в США фармакоэпидемиологическое исследование, в котором сравнили применение антибиотиков в амбулаторных условиях по поводу респираторных инфекций в 1995–1996 и 2005–2006 гг. Общее число назначений антибактериальных препаратов за 10 лет сократилось, что, очевидно, связано с введением универсальной вакцинации против пневмококковой инфекции для детей раннего возраста. В частности, частота назначения пенициллинов в целом снизилась на 31%.
Но, при этом, если назначение амоксициллина существенно уменьшилось (на 33%), то назначение Ко–амоксиклава не только не уменьшилось, но и несколько возросло (на 14%) [4]. Во Франции в детских отделениях неотложной помощи в 2005–2009 гг. назначение амоксициллина/клавуланата составило 50% от общего числа случаев назначения антибиотиков по поводу респираторной инфекции [5]. Анализ данных применения антибиотиков в амбулаторных условиях в 33 странах Европы показал, что за 13 лет (1997–2009 гг.) частота применения Ко–амоксиклава увеличилась в большинстве стран, и в среднем увеличение было более чем в 2раза [6]. Фармакоэпидемиологические исследования, проведенные в последние годы в России, также свидетельствуют об увеличении использования ингибиторозащищенных пенициллинов, прежде всего Ко–амоксиклава [7].
В настоящее время основными показаниями для применения Ко–амоксиклава в педиатрической практике являются [1, 8]:
стрептококковый тонзиллофарингит – в качестве альтернативного препарата при рецидивах заболевания или неэффективности пенициллина;
острый средний отит – в качестве препарата выбора;
гнойный риносинусит – в качестве препарата выбора;
внебольничная пневмония – в качестве препарата выбора у детей от 3 мес. до 5 лет и в качестве альтернативного препарата у детей старше 5 лет;
острый цистит и обострение хронического цистита – в качестве препарата выбора;
острый пиелонефрит и обострение хронического пиелонефрита – в качестве препарата выбора.
Кроме того, препарат рекомендуется использовать при инфекциях кожи, мягких тканей, костей и суставов, одонтогенных инфекциях, заглоточном абсцессе, обо­стрении хронического бронхита, интраабдоминальных инфекциях, инфекциях малого таза, а также в качестве средства для периоперационной профилактики [1,2].
Поскольку наиболее частыми показаниями для использования Ко–амоксиклава у детей являются инфекции респираторной системы, то именно они требуют детального рассмотрения. Широкое использование препарата обусловлено тем, что среди пероральных антибиотиков, рекомендованных для лечения респираторных инфекций у детей (пенициллины, цефалоспорины, макролиды, линкозамиды), Ко–амоксиклав обладает наибольшей активностью в отношении типичных возбудителей бактериальных респираторных инфекций.
Препаратом выбора при стрептококковом тонзиллофарингите остается пенициллин, поскольку Strepto­coccus pyogenes (–гемолитический стрептококк группы А – БГСА) всегда чувствителен к –лактамам in vitro. В то же время применение макролидов ограниченно в связи с резистентностью к ним БГСА, которая в России составляет около 8% [8]. Однако клиническая эффективность пенициллина отмечается далеко не всегда, что связано прежде всего с продукцией –лактамаз ко–патогенными бактериями ротоглотки (стафилококки, анаэробы). Еще одной причиной неэффективности пенициллина является низкая комплаентность 10–днев­ного курса лечения, который требуется для эрадикации БГСА и предотвращения развития поздних осложнений (острая ревматическая лихорадка, пост­стрепто­кокко­вый гломерулонефрит). В доказательных клинических исследованиях установлено, что при рецидивирующем тонзиллофарингите у детей Ко–амоксиклав (20–40мг/кг в сутки в расчете на амоксициллин в течение 10 дней) превосходит по клинической и микробиологической эффективности пенициллин (40–.. </span><span class